HSP90 est une chaperonne humaine impliquée dans le repliement d'une grande variété de protéines clientes, y compris de nombreuses protéines oncogènes. Cette machinerie moléculaire complexe est connue pour avoir des réarrangements conformationnels massifs tout au long de son cycle fonctionnel. La cristallographie aux rayons X et la cryoEM ont fourni des structures instantanées à haute résolution de cette machine humaine en complexe avec des co-chaperones et des protéines clientes, mais n'ont pas réussi à fournir les informations cinétiques et résolues dans le temps nécessaires à une compréhension complète de son mécanisme. Nous prévoyons d'utiliser des expériences de RMN combinées à un nouvel outil d'analyse amélioré par l'IA pour obtenir une image détaillée du paysage énergétique de cette cible médicamenteuse importante. Ce projet permettra d'obtenir des informations structurales sur les différents états excités de HSP90 et la dynamique conformationnelle entre ces états. En collaboration avec l'industrie pharmaceutique, nous exploiterons cette nouvelle approche pour révéler comment les ligands peuvent moduler le paysage énergétique et la population des différents états fonctionnels. Ces informations seront particulièrement utiles pour la conception de nouveaux médicaments capables de bloquer la chaperone HSP90 dans un seul état, une étape importante vers le développement de médicaments plus spécifiques et plus efficaces.