Objectif de la thèse : participer à la thématique de recherche résumée ci-dessous et en prendre en charge une partie. Ce projet est financé par un PRT-K et est un travail collaboratif Saclay/Paris/Grenoble
Connaissances en immunologie et techniques de base d’immunologie. Multidisciplinarité valorisée, en particulier en rapport avec la bio-informatique/bio-statistique.
Résumé de la thématique de recherche 2023-2025
Les lymphocytes T spécifiques pour des antigènes de tumeurs jouent un role central dans l’immunité anti-tumorale et l’immunothérapie. Cependant, les données récentes montrent qu’ils ne constituent qu’une fraction des lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TILs), et que nombreux sont les TILs (appelés ‘bystanders’) qui reconnaissent des antigènes non tumoraux.
Des stratégies immunothérapeutiques utilisant ces lymphocytes T bystanders sont au stade préclinique. Nos travaux sur le checkpoint inhibiteur HLA-G/ILT2 chez les patients atteints de cancers urologiques montrent qu’à côté des TILs PD1+ connus pour être de spécificités antitumorales, les TILs ILT2+ constituent un réservoir conséquent de lymphocytes hautement cytotoxiques, sensibles à une inhibition par HLA-G mais pas par PDL1, et de ce fait insensibles aux immunothérapies anti-PD1/-PDL1. Ces TILs ILT2+ sont anti-viraux, et leur activation peut être de type innée, indépendante du TCR. Les lymphocytes T ILT2+ sont donc des TILs bystanders potentiellement anti-tumoraux. Cette situation est spécifiquement humaine et non observable dans les modèles animaux chez qui le checkpoint HLA-G/ILT2 n’existe pas. La transition du préclinique à la clinique requiert donc des études chez l’homme.
Notre but est de démontrer dans les cancers urologiques, que
(i) lors du design de nouvelles immunotherapies fondées sur les TILs bystanders, HLA-G, leur principal checkpoint inhibiteur doit absolument être pris en compte,
(ii) une stratégie thérapeutique peut tirer profit de la population conséquente de bystanders ILT2+ intratumoraux et de leur important reservoir de précurseurs périphériques, pour rediriger leurs fonctions spécifiquement vers les cellules tumorales tout en bloquant leur principal checkpoint inhibiteur HLA-G.
Pour atteindre cet objectif, nous avons réuni des scientifiques du CEA en onco-immunologie (Paris) et bio-informatique (Grenoble), et des oncologues, urologues et anatomo-pathologistes de l'hôpital Saint-Louis (Paris)